高血糖高渗综合征的诊治

高血糖高渗综合征(hyperglycemic hyperosmolar syndrome，HHS)是以严重高血糖、高渗、脱水、无明显酮症为特点的急症，常伴有不同程度的意识障碍或昏迷。虽然HHS通常发生于老年人，但儿童和青年也可能会发生此疾病^[1,2]。HHS可并发心肌梗死、卒中、癫痫发作、脑水肿和脑桥中央髓鞘溶解症等其他危重疾病。HHS比糖尿病酮症酸中毒病死率高，总体的致死率接近20%，是糖尿病酮症酸中毒致死率的10倍^[3,4,5]。以下结合1例HHS患者的诊治经过，对HHS的诊治进行概括。

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患者老年男性，75岁。2016年7月14日夜间急诊入院。

入院前7 d无诱因出现左侧肢体无力，伴右侧肢体瘫痪加重，症状呈持续性(上肢不能持物，下肢不可行走)，当时可与家属交流，病程中伴有饮水呛咳，无恶心、呕吐、意识障碍、抽搐发作，就诊于当地医院，给予改善循环营养神经治疗(具体不详)，症状无缓解，14日晨上述症状加重，并伴有吞咽困难，言语不能，无法与家人交流，为求明确诊治遂来我院，发病以来，睡眠尚可，饮食欠佳，留置接尿器，数日未便。

既往脑出血病史5年，脑梗死病史，遗留右侧肢体活动不灵(上肢不可持物，下肢可行走)；糖尿病5年，口服格列齐特，血糖控制尚可；冠心病病史；无药物过敏史；否认传染病病史；无吸烟饮酒史。

入院时专科体检：一般状态差，体温37℃，脉搏122次/min，呼吸22次/min，血压126/72 mmHg；嗜睡，混合性失语，眼球运动检查无法配合，双侧瞳孔等大同圆，光反射灵敏，伸舌不配合，左上肢肌力3级，左下肢肌力2级，右上肢肌力1级，右下肢肌力3级，四肢腱反射对称存在，双下肢Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。其余检查无法配合。

辅助检查：血白细胞10.05×10⁹/L,中性0.84，绝对值8.45×10⁹/L。血镁1.15 mmol/L，血钾4.10 mmol/L，血钠181.60 mmol/L，血氯142.20 mmol/L，血尿素氮(BUN) 18.50 mmol/L，血肌酐125.70 μmol/L，血糖22.66 mmol/L, ALT 25.20 U/L, AST 46.70 U/L。尿常规：酮体1＋，尿蛋白弱阳性。

头颅磁共振血管成像(MRA)显示，双侧大脑后动脉硬化改变，局部狭窄。平扫后脑弥散成像显示，右侧脑室后角旁异常信号影，考虑急性期腔隙性梗死。

计算血浆有效渗透压为394.06 mmol/L。

诊断：高血糖高渗综合征、2型糖尿病、脑梗死。

给予患者持续心电监护、吸氧、监测血糖、改善循环、置胃管鼻饲补液，静脉滴注0.9%氯化钠溶液加胰岛素6 U/h降糖，待血糖降至15 mmol/L后改为5%葡萄糖液加胰岛素治疗，维持血糖波动于9～13 mmol/L。

7月15日患者仍昏迷状态，复查：血糖11.2 mmol/L,血镁1.16 mmol/L，血钾3.73 mmol/L，血钠171.20 mmol/L，血氯137.40 mmol/L, BUN 24.13 mmol/L，肌酐108.60 μmol/L，计算有效血浆渗透压为361.06 mmol/L。

继续予以积极补液、小剂量胰岛素持续静脉点滴，密切监测血电解质，改善循环、营养神经、纠正内环境紊乱。

7月16日患者神志改善，呼之可应，余体检同前。复查异常指标：血糖10.3 mmol/L，血镁1.06 mmol/L，血钾3.40 mmol/L，血钠154.60 mmol/L，血氯124.70 mmol/L，BUN 13.57 mmol/L，肌酐60.60 μmol/L,计算有效血浆渗透压为326.3 mmol/L。

隔日复查异常指标均恢复正常，血糖控制理想。患者可进餐后降糖药调整为门冬胰岛素及甘精胰岛素皮下注射，继续改善循环及降糖治疗。

从这个病例，我们有怎样的思考？如何认识HHS?

一、HHS的常见诱因

1．应激：

如感染、心脑血管意外、外伤、手术等；其中最常见的诱因为肺炎和泌尿道感染^[6]。

2．水摄入不足或失水：

某些疾病限制水摄入及卧床，且老年患者渴感反应的减弱等原因导致水摄入不足。呕吐、腹泻、使用某些药物如利尿剂或甘露醇等可以导致机体失水。

3．糖负荷过度：

30%～40%患者就诊前未诊断糖尿病，HHS是其糖尿病的初期表现^[7,8,9]，因此未注意控制糖的摄入。

4．升糖作用药物的使用：

如糖皮质激素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂，以及最近的非典型抗精神病药物^[6,10,11]等抑制胰岛素分泌或拮抗胰岛素作用的药物。

二、发病机制

HHS的发病机制为循环中有效胰岛素不足及胰岛素拮抗激素(儿茶酚胺、皮质醇、生长激素、胰高血糖素)的增高，进而使肝肾的糖异生增加，同时外周组织的糖利用减少，导致细胞外液的血糖水平及渗透压均增高^[6]。如高皮质醇血症增加蛋白水解，使糖异生的底物氨基酸前体产生增多。胰高血糖素诱导糖原分解为葡萄糖。肾小球滤过率最初增加，导致糖尿和渗透性利尿。最初的糖尿可以起到预防重度高血糖的作用。血清葡萄糖浓度超过10 mmol/L时，超过肾脏重吸收葡萄糖的能力，尿液中的葡萄糖可以损害肾脏的浓缩能力，因此加剧了水的损失^[12]。且持续的渗透性利尿，导致了血容量不足，使肾小球滤过率下降，加重高渗高血糖。所以HHS的葡萄糖水平比糖尿病酮症酸中毒高出许多，导致严重的高渗，细胞内脱水^[9]。意识的改变是因为与大脑相关的细胞内脱水、神经递质水平变化，进而导致缺血所致^[8]。

HHS与糖尿病酮症酸中毒患者相比，肝和血循环中的胰高血糖素含量更低，而胰岛素浓度含量更高^[13]。并且抑制脂肪分解的胰岛素远比糖代谢所需要的胰岛素量少，仅为1/4，这就是HHS患者表现血糖高而血酮不高的原因。此外，高血糖和高渗状态本身也可以抑制酮体的生成^[14]。

三、临床表现

HHS以老年人多见，30%～40%的患者就诊前未诊断糖尿病^[9]。临床表现为高血糖引起的症状(如多尿、烦渴、疲劳、视力障碍)和体征(肥胖、黑棘皮病、糖尿病性皮肤病)，以及随后的高渗脱水(包括虚弱、厌食、体重减轻、腿抽筋、眩晕、混乱、嗜睡、皮肤黏膜干燥，皮肤弹性差，四肢发凉，低血压和心动过速、休克等)。症状持续时间平均12 d。通常胃肠道症状是缺如的，恶心呕吐可能不存在。所以当腹痛为突出症状时，应该查找诱发因素或并发症(如肠系膜缺血的HHS)^[15]。

HHS可有不同程度的神经精神系统异常变化，如单侧或双侧局灶性运动或感觉缺失、失语、肌阵挛、舞蹈病、震颤和Babinski征阳性。15%患者发生癫痫，大多数是局灶性癫痫，为间歇或连续的(部分性癫痫连续)。有10%患者发生昏迷^[9,16]。相关并发症有脑水肿、血栓形成、血管栓塞等。

四、诊断

早期是否能够明确诊断直接关系到患者的治疗及预后，所以急诊患者即使无糖尿病病史，但出现原因不明的失水、休克、昏迷、血压低而尿量多等情况，也应考虑到此病。对可疑者应立即查末梢血糖、电解质、血酮、血气分析或二氧化碳结合力、肌酐或BUN、尿糖和酮体等以肯定或排除本病。

根据2013年中华医学会糖尿病学分会发布的《中国高血糖危象诊断与治疗指南》，HHS的诊断标准为：(1)血糖≥33 mmol/L；(2)血浆有效渗透压≥320 mmol/L[血浆有效渗透压的计算公式：2× ([Na^＋]＋[K^＋])(mmoL/L)＋血糖(mmol/L)]。

鉴别诊断包括：(1)糖尿病酮症酸中毒；(2)其他类型糖尿病昏迷：低血糖昏迷、乳酸性酸中毒；(3)其他疾病所致昏迷：脑膜炎、尿毒症、脑血管意外等。

五、治疗

1．积极补液：

补液是为了防止心血管性休克，维持血管内和血管外及肾灌注的稳定，包括经口服或鼻饲补液。因脱水、高渗的肠黏膜可迅速吸收水分，所以胃肠道补液可以减轻单纯静脉补液对HHS患者呼吸和循环的影响。24 h总的补液量应为100～200 ml/kg。

2013版《中国高血糖危象诊断与治疗指南》建议初始补液速度(在没有心力衰竭的情况下)：第1小时1 000～1 500 ml(视脱水程度可酌情增加至2 000 ml)；第2小时1 000 ml；第3～5小时500～1 000 ml/h；第6～12小时250～500 ml/h。当血清葡萄糖达到16.7 mmol/L时，液体可以由生理盐水改为5%葡萄糖溶液，直至血糖得到控制。

2．小剂量胰岛素的使用：

胰岛素应按每公斤体重每小时0.1 U连续静脉输注。若第1小时内血糖下降不足10%，则以0.14 U/kg静脉输注后继续以先前速度输注。

当血浆葡萄糖水平达到16.7 mmol/L，胰岛素输注可减少至每小时0.02～0.05 U/kg，以保持血糖维持在13.9～16.7 mmol/L，直至纠正了患者的高渗状态。当血浆渗透压<315 mmol/L，患者能够进餐，可给予皮下胰岛素治疗。

3．补钾治疗：

无肾衰竭、高血钾者且尿量充足，治疗开始时即可补钾。

4．连续性肾脏替代治疗(CRRT)：

国内外均有报道^[17,18]使用CRRT治疗HHS。研究认为早期给予CRRT治疗，能有效减少并发症的出现，减少住院时间，降低患者病死率。

原因如下：(1)CRRT可以有效、平稳地补充水分、降低血浆渗透压。(2)CRRT可清除体内代谢产物、循环中的炎性介质、内毒素，减少全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征(MODS)等严重并发症的发生。

但CRRT治疗HHS仍是相对较新的治疗方案，还需要更多的研究以明确CRRT的治疗预后。

5．严密的监测：

HHS病死率高，治疗复杂，需要严密的监测。血糖应每隔1小时监测，及时调整胰岛素的输注。每2～4小时检查电解质、BUN、肌酐和血浆葡萄糖，直到患者症状稳定。并且监视治疗可能引起的相关并发症，防止发生低血糖和低血钾。

2015年英国糖尿病协会发布的《成人高血糖高渗状态管理指南》认为，当患者出现下列情况之一时，需要进入重症护理，并进行中央静脉插管：

(1)渗透压>350 mmol/L；

(2)血钠>160 mmol/L；

(3)血气分析pH<7.1；

(4)入院时，低钾血症(<3.5 mmol/L)，或高血钾(>6.0 mmol/L)；

(5)格拉斯哥昏迷评分<12分或异常警报、噪音、疼痛、反应迟钝等；

(6)动脉氧饱和度<92%(假设基线呼吸功能正常)；

(7)收缩压<90 mmHg；

(8)脉搏>100次/min或<60次/min ；

(9)尿排出量<0.5 ml·kg^－1·h^－1；

(10)血肌酐>200 μmol/L；

(11)低体温；

(12)大血管事件如心肌梗死或卒中；

(13)其他严重并发症。

六、预后

预后是由患者年龄、失水情况及既往合并症情况^[4]的严重程度来确定。目前尚无满意的疗法，总体的致死率接近20%，预后较差，因此，必须对此病提高警惕，做到早发现、早诊断、早治疗。

引用: 郝明, 匡洪宇. 高血糖高渗综合征的诊治 [J] . 中华内科杂志,2016,55 (10): 804-806.

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